Klinische Relevanz in medizinischen Studien: Was bedeutet das eigentlich?

In der Welt der medizinischen Forschung und klinischen Studien stoßen wir oft auf den Begriff der "klinischen Relevanz", dies wird vor allem von Studien von Medizinprodukten gefordert, wenn es von Krankenkassen erstattet werden soll und ggf. auch der Preis verhandelt werden soll.

Eine zentrale Frage ist, ab welchem Unterschied eine Veränderung für den einzelnen Patienten als bedeutsam angesehen werden kann. Mit anderen Worten: Welcher Schwellenwert muss erreicht werden, um von einem Ansprechen (Response) auf eine Intervention auszugehen und die Differenz der Responseraten zwischen zwei Gruppen als Effektmaß für die Nutzenbewertung heranzuziehen?

Insbesondere wird es bei Digitalen Gesundheitsanwendungen gefordert. Daher soll nachfolgend darauf eingegangen werden auf Grundlage einer Stellungnahme des unabhängigen Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG), Quellen s. unten.

Doch was verbirgt sich hinter dieser Bezeichnung, und warum ist sie so wichtig? Einfach ausgedrückt, geht es darum, ob die Ergebnisse einer Studie tatsächlich einen bedeutsamen Unterschied für Patientinnen und Patienten bedeuten. Es reicht also nicht alleine aus, dass eine klinische Studie zeigen konnte, dass eine Behandlung statistisch signifikant gegenüber einer anderen oder keiner Behandlung überlegen ist – sie muss auch einen messbaren und spürbaren, positiven Effekt auf die Gesundheit oder Lebensqualität haben.

Das Problem mit der klinischen Relevanz

Die Herausforderung besteht darin, dass es keine allgemeingültige Formel gibt, um klinische Relevanz zu bestimmen. Was für die eine Erkrankung oder den eine:n Patient:in relevant ist, kann für andere bedeutungslos sein. Beispielsweise könnte eine geringfügige Verbesserung bei einer schweren, lebensbedrohlichen Krankheit einen großen Unterschied machen, während die gleiche Verbesserung bei einer leichten, selbstlimitierenden Erkrankung kaum spürbar wäre.

Wann wird ein Effekt überhaupt als klinisch relevant angesehen?

Die Antwort auf diese Frage hängt von verschiedenen Faktoren ab:

• Schwere der Erkrankung: Je schwerwiegender die Erkrankung, desto eher wird auch ein kleiner Effekt als relevant angesehen.
• Häufigkeit der Erkrankung: Bei häufigen Erkrankungen kann selbst ein geringer Effekt auf die gesamte Bevölkerung einen großen Einfluss haben.
• Nutzen und Risiken der Behandlung: Eine Behandlung mit erheblichen Nebenwirkungen muss einen größeren Nutzen haben, um als klinisch relevant zu gelten.

Wie wird die Bewertung der klinischen Relevanz vorgenommen?

Es gibt verschiedene Ansätze, um die klinische Relevanz von Studienergebnissen zu bewerten. Einige gängige Methoden sind:

• Effektstärke: Hierbei wird die Größe des Effekts einer Behandlung quantifiziert anhand des Werts des sog. Cohens d bzw. Effektstärkenkorrelation r. Ursprünglich wurde von Cohen eine Dreiereinteilung vorgeschlagen, bei der 0,2 als einen kleinen, bis 0,5 einen mittleren und über 0,8 einen großen Effekt interpretiert werden sollte. Allerdings ist es wichtig zu beachten, dass eine große Effektstärke nicht automatisch eine klinische Relevanz bedeutet.
• Signifikanztest auf relevante Überlegenheit: Bei dieser Methode wird getestet, ob eine neue Behandlung besser ist als eine bestehende, und zwar in einem Maße, das als klinisch relevant erachtet wird.
• Beurteilung anhand des beobachteten Effekts: Hierbei wird der tatsächliche Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen betrachtet und beurteilt, ob dieser Unterschied in der Praxis von Bedeutung ist.
• Responderanalysen: Bei dieser Methode wird der Anteil der Patienten betrachtet, die auf eine Behandlung ansprechen, d.h. eine bestimmte Verbesserung erfahren.
• Relativer Effekt: Dieser Ansatz betrachtet die Wahrscheinlichkeit, dass ein Patient mit einer bestimmten Behandlung ein besseres Ergebnis erzielt als mit einer anderen Behandlung

Aus dieser Aufstellung lässt sich schon erkennen, dass es hier (zu) viel Interpretationsspielraum gibt, der in Abhängigkeit von der eigenen Interessenslage ausgenutzt werden kann. Die Literatur dazu ist sehr umfangreich.

Die Bedeutung der Prä-Spezifizierung

Ein wichtiger Punkt ist, dass die Methode zur Bewertung der klinischen Relevanz, die Relevanzschwelle und die Art der Entscheidung (ob der beobachtete Effekt oder das Konfidenzintervall betrachtet wird) vor Beginn der Studie festgelegt werden sollten. Dies trägt dazu bei, Verzerrungen zu vermeiden und sicherzustellen, dass die Ergebnisse auf objektive Weise interpretiert werden.

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Weiterer Ansatz des IQWiG

Lange Zeit drehte sich die methodische Diskussion um sogenannte Minimal Important Differences (MID), also kleinste bedeutsame Unterschiede. Der Grundgedanke dabei war, für jeden Fragebogen einen Schwellenwert zu identifizieren, der die kleinste für Patienten bedeutsame Änderung darstellt. Allerdings haben sich zuletzt methodische Probleme dieses Ansatzes gezeigt. So ist die MID keine feste Größe, sondern variabel und hängt beispielsweise von der Art und Schwere der Erkrankung, der untersuchten Richtung der Veränderung (Verbesserung oder Verschlechterung) oder der Methodik ab. Zudem entsprechen viele Studien zur Ermittlung einer MID nicht mehr den heutigen methodischen Standards oder beschreiben die angewandte Methodik nicht ausreichend.

Vor diesem Hintergrund hat das IQWiG 2020 einen weiteren Ansatz entwickelt zur Ermittlung eines Schwellenwerts. Ziel dieser Festlegung sollte es sein, Klarheit für Hersteller zu schaffen und willkürliche Responderanalysen auf Basis nicht nachvollziehbarer Responderdefinitionen unattraktiv zu machen. Das IQWiG definierte einen Wert von 15 % der Spannweite der jeweiligen Skalen als plausiblen Schwellenwert für eine zwar noch kleine, aber hinreichend sicher spürbare Veränderung. In den im November 2020 veröffentlichten Allgemeinen Methoden 6.0 legte das Institut dann fest, dass es künftig ab einem Grenzwert von mindestens 15 % der Skalenspannweite des verwendeten Erhebungsinstruments Responderanalysen für die Bewertung heranzieht.

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Wenn Sie an klinischen Prüfungen zu Zulassungs- oder Erstattungszwecken unter Einhaltung der Vorgaben zur klinischen Relevanz interessiert sind, vereinbaren Sie gerne eine erste unverbindliches Beratungsgespräch mit uns. Wir sind für Sie da!

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Quellen: https://www. iqwig.de/ veranstaltungen/11-11-25_ kieser_bewertung_klinischer_relevanz.pdf, https://www. iqwig.de /methoden /allgemeine-methoden-v6-1.pdf  (bitte Leerzeichen für Link entfernen)