Leitfaden der EMA „Practical Guideline for Quantitative Evidence Synthesis: Direct and Indirect Comparisons“

Der Leitfaden „Practical Guideline for Quantitative Evidence Synthesis: Direct and Indirect Comparisons“ wurde am 8. März 2024 von der HTA-Koordinierungsgruppe gemäß der EU-Verordnung 2021/2282 verabschiedet. Er bietet eine praktische Anleitung für Gutachter bei der Durchführung von direkten und indirekten Vergleichen in gemeinsamen klinischen Bewertungen (JCAs). Für Hersteller von innovativen Produkten ist es wichtig zu wissen, nach welchen Kriterien ihre klinischen Studien beurteilt und bewertet werden.

Direkte Vergleiche werden als Vergleiche zwischen Interventionen innerhalb derselben Studie definiert, während indirekte Vergleiche Interventionen über gemeinsame Komparatoren in verschiedenen Studien vergleichen.

Meta-Analysen werden als statistische Methoden zur Zusammenfassung von Ergebnissen mehrerer Studien beschrieben, wobei Netzwerk-Meta-Analysen als erweiterte Form für den Vergleich mehrerer Interventionen vorgestellt werden. Der Leitfaden betont seine Verankerung in der EU-Verordnung 2021/2282, insbesondere in Artikel 9, der die Durchführung gemeinsamer klinischer Bewertungen regelt. Es wird hervorgehoben, dass der Leitfaden darauf abzielt, Gutachtern praktische Unterstützung bei der Bewertung verschiedener Vergleichsmethoden zu bieten, ohne dabei spezifische Empfehlungen für einzelne Mitgliedstaaten zu geben. Der Fokus liegt auf der praktischen Anwendung von Methoden für direkte und indirekte Vergleiche, einschließlich Meta-Analysen und Netzwerk-Meta-Analysen.

Ziel des Leitfadens

Der Leitfaden zielt darauf ab, Gutachtern ein Werkzeug an die Hand zu geben, um die Validität und Unsicherheit verschiedener Vergleichsmethoden zu beurteilen. Es wird klargestellt, dass der Leitfaden keine spezifischen Empfehlungen für einzelne Mitgliedstaaten gibt, sondern vielmehr als Orientierungshilfe für die Bewertung von Evidenzsynthesen dient. Die Bedeutung einer gründlichen Beurteilung der verwendeten Methoden und deren Angemessenheit für die jeweilige klinische Fragestellung wird hervorgehoben und die Notwendigkeit betont, die Ergebnisse im Kontext der gesamten verfügbaren Evidenz zu interpretieren.

Grundlegende Aspekte der Evidenzsynthese

Die systematische Literaturrecherche als Basis für robuste Vergleiche und die Auswahl geeigneter Studien wird als kritischer Schritt hervorgehoben, wobei die Bewertung der Austauschbarkeit von Studien eine Schlüsselrolle spielt. Drei wesentliche Konzepte werden benannt: Ähnlichkeit, Homogenität und Konsistenz.

• Ähnlichkeit bezieht sich auf die Vergleichbarkeit von Studienmerkmalen,
• Homogenität auf die Übereinstimmung von Behandlungseffekten in ähnlichen Studien,
• Konsistenz auf die Übereinstimmung zwischen direkten und indirekten Vergleichen.

Diese Aspekte müssen sorgfältig geprüft werden, um die Validität der Evidenzsynthese zu gewährleisten. Potenzielle Quellen von Heterogenität sind zu identifizieren und zu berücksichtigen, um die Robustheit der Schlussfolgerungen zu erhöhen.

Methoden für direkte und indirekte Vergleiche

Bei direkten Vergleichen werden Standard-Meta-Analyse-Techniken wie Fixed-Effect- und Random-Effects-Modelle vorgestellt.

Für indirekte Vergleiche wird der Bucher-Ansatz als grundlegende Methode beschrieben.

Netzwerk-Meta-Analysen werden als fortgeschrittene Technik für den simultanen Vergleich mehrerer Interventionen erläutert. Es wird auch auf spezielle Herausforderungen eingegangen, wie den Umgang mit verschiedenen Effektmaßen sowie die Analyse von Zeitdaten, wie die Meta-Analyse von Hazard Ratios. Es wird die Verwendung von individuellen Patientendaten diskutiert und die Wichtigkeit der richtigen Methodenwahl basierend auf der verfügbaren Evidenz und den spezifischen Forschungsfragen betont. Zudem wird die Bedeutung von Sensitivitätsanalysen hervorgehoben, um die Robustheit der Ergebnisse zu überprüfen.

Bewertung populationsadjustierter Methoden in Evidenzsynthesen

Es wird die Bedeutung der Kovariatenselektion hervorgehoben, wobei betont wird, dass die Auswahl auf klinischem und methodischem Wissen basieren sollte. Der Leitfaden diskutiert verschiedene Ansätze wie Matching-Adjusted Indirect Comparison (MAIC) und Simulated Treatment Comparison (STC). Es wird betont, dass diese Methoden besonders nützlich sind, wenn Unterschiede in den Studienpopulationen vorliegen. Die Interpretation adjustierter Ergebnisse wird als kritischer Punkt herausgestellt, wobei auf die Notwendigkeit hingewiesen wird, die Annahmen und Limitationen der verwendeten Methoden zu berücksichtigen. Der Leitfaden empfiehlt, die Ergebnisse populationsadjustierter Analysen im Kontext der nichtadjustierten Ergebnisse zu betrachten und mögliche Verzerrungen zu diskutieren. Zudem wird die Wichtigkeit der transparenten Berichterstattung über die verwendeten Methoden und Annahmen betont.

Bewertung von Vergleichen basierend auf nicht-randomisierten Daten

Es wird der Einsatz von Wahrscheinlichkeitswerten (Propensity Scores) als wichtige Methode zur Reduktion von Verzerrungen in Beobachtungsstudien vorgestellt. Der Leitfaden erläutert verschiedene Anwendungen von Wahrscheinlichkeitswerten, einschließlich Zuordnung, Stratifizierung und Gewichtung. Die Wahl der spezifischen Methode hängt von der Forschungsfrage und den verfügbaren Daten ab. Die Interpretation der Ergebnisse ist besonders wichtig, wobei auf die Notwendigkeit hingewiesen wird, potenzielle Restverzerrungen und unbeobachtete Störfaktoren zu berücksichtigen. Der Leitfaden empfiehlt, die Ergebnisse von Vergleichen basierend auf nicht-randomisierten Daten mit Vorsicht zu interpretieren und sie im Kontext der gesamten verfügbaren Evidenz zu betrachten. Zudem wird die Bedeutung von Sensitivitätsanalysen zur Überprüfung der Robustheit der Ergebnisse betont.

Für Hersteller von Gesundheitstechnologien ist dieses Wissen von entscheidender Bedeutung, da es ihnen ermöglicht, ihre klinischen Studien und Datenanalysen so zu gestalten und durchzuführen, dass sie den Anforderungen der gemeinsamen klinischen Bewertungen (JCAs) in der EU optimal entsprechen. Dies kann letztendlich den Zugang zum Markt und die Erstattung ihrer Technologien erleichtern.

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Quelle: https://health .ec. europa.eu/document/download/1f6b8a70-5ce0-404e-9066-120dc9a8df75_en?filename=hta_practical-guideline_direct-and-indirect-comparisons_en.pdf (Leerzeichen für Link löschen)

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